EMBO reports:林承棋、罗卓娟团队报道基因转录调控的新机制及其在疾病发生中的功能

发布者:吴志龙发布时间:2023-01-12浏览次数:10

近日,国际知名学术期刊EMBO reports正式在线发表了8455新葡萄娱集团am“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室林承棋、罗卓娟团队在基因转录调控机制方面的研究工作成果(The super elongation complex (SEC) mediates phase transition of SPT5 during transcriptional pause release, EMBO reports, 2023)。

基因转录是承载于DNA之上遗传信息传递的首要步骤。细胞命运决定、个体发育以及疾病的发生发展都基于基因的差异性表达。其重要限速步骤在于RNA聚合酶II会暂停于这些基因的启动子下游,等待释放信号的激活,从而才能进入转录延伸阶段。林承棋、罗卓娟教授之前研究鉴定并发现,多亚基、大分子蛋白质复合物,超级转录延伸复合物(SEC)可以磷酸化RNA聚合酶II等因子,让其从暂停状态释放出来,促进下游基因进行有效的转录。近些年,该团队发现SEC能够通过液-液相分离(LLPS),将转录延伸的核心激酶P-TEFb从非活性的复合物中萃取浓缩出来,并在基因附近迅速聚集形成具有高度流动性的液滴,诱导转录快速激活(Sci Adv, 2020Chin Sci Bull, 2020JMCB, 2021-封面文章;Biochemistry, 2022)。然而,转录暂停及释放进入延伸的动态转变及生物物理机制尚不清楚。

该研究工作首次系统性地描绘了转录暂停及释放的生理物理特性及动态调控机理(图示)。研究发现转录暂停因子SPT5通过相分离形成凝胶状的凝聚物,维持转录暂停。而决定其凝聚物形成的无序结构域是转录暂停释放和基因激活所必需的。当转录进入早期延伸阶段,生物大分子凝聚物SEC能够通过多价相分离和磷酸化方式,将SPT5从凝胶状的暂停凝聚物转变为转录延伸液滴,促进RNA聚合酶II从暂停向转录延伸阶段的转变。此外,该工作还发现与人类疾病相关的SEC突变,会改变SEC及转录延伸液滴的理化特性;这种异常的凝聚物特性将导致转录失调,参与各种人类疾病的发生发展。这一发现将为SEC相关的人类疾病发病机制探索及药物靶向筛选方案提供了新的方向与思路。

 8455新葡萄娱集团am林承棋教授和罗卓娟教授为该论文的共同通讯作者;博士后郭澄豪为该论文的第一作者;博士生张亚迪﹑姜绪,硕士生帅浉敏﹑Abire Sigbessia﹑郝少华,以及东大-Allen脑研究院谢芃教授参与了该项工作。该工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市科技计划等项目的资助。生科院