我院科研团队在国际著名期刊上发表毛细胞损伤保护调控新机制的最新成果

发布者:吴志龙发布时间:2022-11-09浏览次数:938


2022119日,8455新葡萄娱集团am首席教授柴人杰团队在国际著名期刊Cellular and Molecular Life SciencesIF 9.261 JCR 1区)上在线发表了题为“Hippo/YAP signaling pathway protects against neomycin-induced hair cell damage in the mouse cochlea的研究论文(Original Article)。在本研究中,研究人员通过离体培养调控的方式系统的分析了Hippo/YAP信号通路在耳蜗毛细胞损伤保护中作用及机制。8455新葡萄娱集团am柴人杰教授硕士生董颖、柴人杰教授/关兵教授联合培养硕士生王茂华为本文共同第一作者,柴人杰教授为本文最后通讯作者。

听力损失是人类最常见的感官缺陷之一。根据世界卫生组织(WHO)最新的报告,全球约有4.66亿人患有听力损失。听力损失主要有三种类型:感音神经性听力损失、传导性听力损失和混合性听力损失,其中感音神经性听力损失占绝大多数。噪声暴露、老年化、长期使用耳毒性药物、病毒感染等均可导致不同程度的感音神经性听力损失,而耳蜗毛细胞(HCs)的不可逆损伤是引起感音神经性听力损失的根本原因。目前临床上具有耳毒性副作用的药物超过150余种,其中氨基糖苷类药物是临床上引起感音神经性听力损失最常见的耳毒性药物之一。毛细胞能够感知声波的刺激,哺乳动物的毛细胞缺乏再生能力,因此,一旦毛细胞受损,将会导致永久性的听力损伤。


Hippo信号通路最先在1995年对果蝇的Wts基因突变的研究中发现。而YAP作为哺乳动物中Hippo 信号通路的核心效应因子缺乏能够直接与DNA结合的结构域,因此需要通过与下游相关的转录因子(如TEAD1-4P73)进行结合才能入核发挥相应的生物学功能。其中TEAD家族(TEAD 1-4)转录因子是与YAP结合并发挥调控作用的主要转录因子。目前已经发现的Hippo信号通路对YAP的调控机制可分为三种:1.磷酸化修饰[20]2.蛋白质相互作用;3.VGLL4竞争性结合TEAD转录因子。当Hippo通路打开时,激活的MST1/2磷酸化LATS1/2,从而导致主要效应物YAP/TAZ的磷酸化,使其停留在细胞质中或者降解,参与细胞的凋亡、分化活动。相反,当Hippo通路关闭时,YAP去磷酸化后进入细胞核,并与TEAD形成复合物,参与细胞的增殖活动。除了众多的上游因子调节Hippo通路外,级联本身有一个负反馈调节系统,YAP与细胞核中的TEAD结合可增加NF2LAST2MST1的表达,从而对YAP具有负反馈的调控作用。

本研究采用YAP激动剂XMU-MP-1XMU)和YAP抑制剂维替泊芬(Verteporfin,VP)通过体外培养的方式调控YAP的表达水平。研究人员发现Hippo/YAP信号通路可以通过调控C- Abl(一种非受体酪氨酸激酶)介导的毛细胞凋亡和活性氧(reactive oxygen species, ROS)的积累,从而减少新霉素诱导的毛细胞损伤。该研究表明通过调控Hippo/YAP信号通路在减少氨基糖苷类药物暴露后毛细损伤和维持保护听觉功能方面发挥了重要作用,揭示了YAP可能是临床上治疗氨基糖苷类药物致感音神经性听力损失的新靶点。

全文链接:https://doi.org/10.1007/s00018-021-04029-9